Qualification et validation des autoclaves de laboratoire

La nécessité de qualifier un autoclave et de valider le processus de stérilisation découle de différentes lois et ordonnances. Même si les termes de qualification et de validation sont le plus souvent cités dans la même phrase, voire utilisés comme synonymes, ils cachent des déclarations et des approches différentes.

La nécessité de qualifier un autoclave et de valider le processus de stérilisation découle entre autres de la loi sur les médicaments, de la loi sur les dispositifs médicaux, de la loi sur les produits chimiques ainsi que de l'ordonnance sur la protection contre les produits biologiques et le génie génétique. Ces lois et règlements renvoient parfois à des directives, des décisions de la Commission, des lignes directrices et des normes. En renvoyant des règlements de l'UE juridiquement contraignants à des normes ou des lignes directrices non contraignantes sur le plan juridique, telles que les lignes directrices de l'UE sur les BPx pour les

• Bonnes pratiques de fabrication (Good Manufacturing Practice - GMP)
• Bonnes pratiques cliniques (Good Clinical Practice - GCP)
• Bonnes pratiques de laboratoire (BPL).

Ces normes ont un caractère quasi légal et leur respect est vérifié et contrôlé régulièrement par les autorités publiques. L'objectif est d'assurer et de garantir un standard de qualité élevé et surtout uniforme.

Conformément aux guides GxP de l'UE, les installations et les processus qui sont directement impliqués dans le processus de fabrication de groupes de produits tels que les médicaments, les substances actives, les cosmétiques, les denrées alimentaires, les aliments pour animaux et les dispositifs médicaux et qui ont donc une influence sur la qualité du produit doivent être qualifiés et validés. Les exigences du guide des principes de bonnes pratiques de laboratoire s'adressent aux laboratoires qui réalisent des études non cliniques sur des sujets d'essai tels que les médicaments, les produits phytopharmaceutiques, les biocides, les produits cosmétiques, les médicaments vétérinaires, les additifs alimentaires, les additifs pour l'alimentation animale et les produits chimiques industriels. Les installations et les processus utilisés pour inactiver les matériaux d'échantillonnage humains (liquides corporels, tissus, cultures cellulaires, etc.), les micro-organismes, les cultures cellulaires, les endoparasites - y compris leurs formes génétiquement modifiées - sont également concernés.

Les principes de bonnes pratiques de laboratoire exigent que les appareils, y compris les systèmes informatisés validés, utilisés pour l'obtention, la saisie et la restitution des données et pour le contrôle des conditions environnementales pertinentes pour l'essai, soient de conception appropriée et suffisamment performants. Si votre autoclave est directement impliqué dans des études sur les groupes de produits susmentionnés, son adéquation en termes de conception et de performance doit être démontrée. Dans le détail, les autorités de contrôle définiront plus précisément les exigences relatives à la réalisation de la qualification et de la validation ainsi qu'à la documentation en indiquant des normes, des directives, etc. ou s'appuieront le cas échéant sur des normes, car la normalisation se situe elle aussi dans certaines limites.

Validation des processus et qualification des autoclaves

En tant qu'exploitant d'un autoclave impliqué dans votre processus de fabrication - ou en tant qu'exploitant d'un laboratoire - vous êtes responsable de votre processus de fabrication ou des résultats et conclusions de votre étude. Dans ce contexte, la qualification et la validation sont souvent effectuées avec l'aide d'un prestataire de services qualifié en la matière. Comme vous êtes le seul à pouvoir définir les exigences spécifiques à votre produit pour votre processus, une étroite collaboration entre vos services spécialisés, le qualificateur / validateur et le fabricant d'autoclaves est nécessaire.

Même si les termes de qualification et de validation sont généralement cités dans la même phrase ou même utilisés comme synonymes, ils cachent des déclarations et des approches différentes. Le point commun de ces deux notions est qu'il faut établir des documents conformes aux directives, qui contiennent la définition des différents tests et la documentation des résultats de ces tests. Dans de nombreux cas, le plan de qualification/validation à définir par écrit comprend également des protocoles qui sont utilisés pour documenter les résultats des tests pendant leur réalisation.

Qualification : dans le cadre d'une qualification d'installation, la preuve doit être apportée qu'une installation, avec la technique utilisée, est adaptée à la tâche prévue, fonctionne parfaitement et fournit des résultats conformes aux exigences. L'accent est donc mis ici sur l'installation (l'autoclave) et son fonctionnement correct.

Validation : l'objectif d'une validation de processus est de prouver que le processus est efficace et qu'il fournit de manière reproductible un produit (résultat) qui répond aux exigences de qualité fixées. L'accent est donc mis ici sur le processus lui-même et sur la preuve du respect des critères d'acceptation à définir par l'exploitant de l'installation.

Souvent, une qualification de processus est un processus qui se déroule au sein d'une installation, ce qui explique le lien entre les termes.

DQ - Qualification de la conception

La première étape de qualification d'un autoclave commence quasiment au moment où vous formulez et documentez vos exigences pour l'appareil à acquérir. Vous établissez ainsi déjà votre User Requirement Specification (URS) ; c'est-à-dire les exigences posées à un appareil et qui doivent impérativement être remplies. Chez de nombreux fabricants, les autoclaves peuvent être équipés d'options qui influencent par exemple la précision ou la vitesse du processus. Si certaines options ne sont pas prises en compte dans l'URS en fonction des processus à réaliser, et si elles ne sont pas ajoutées à l'appareil en conséquence, cela peut compliquer considérablement, voire empêcher complètement, une qualification et une validation réussies par la suite. Dès cette phase, les futurs exploitants devraient donc spécifier très précisément l'utilisation de l'autoclave, les exigences posées aux processus et les normes et directives à respecter.

L'étendue de l'URS variera fortement en fonction de la complexité de l'installation ou de l'autoclave. Les fournisseurs d'autoclaves soumettent une offre sur cette base et un cahier des charges et des exigences est établi en concertation entre l'exploitant et le fabricant. Le contrôle de conformité est une composante élémentaire de la première étape de qualification - la qualification de la conception (DQ). Une fois la QD réussie, l'appareil est fabriqué par le fabricant sur la base des spécifications convenues. Il est alors possible de commencer en parallèle (soit en interne, soit avec le fabricant, soit avec un prestataire de services séparé) l'élaboration des documents nécessaires (plan de validation) pour les étapes suivantes IQ, OQ et PQ. Ces documents constituent la base de la réalisation de l'IQ, de l'OQ et de la PQ et indiquent les vérifications et les tests à effectuer ainsi que leurs paramètres et critères d'acceptation. Une documentation détaillée est nécessaire pour pouvoir prouver que toutes les vérifications et tous les tests ont été effectués avec succès.

IQ - Qualification de l'installation

Une fois la qualification de la conception terminée avec succès et l'appareil livré, l'étape suivante de qualification de l'autoclave sur site - la qualification de l'installation (IQ) - peut commencer. A ce stade, l'adéquation du lieu d'installation, les caractéristiques physiques de l'autoclave livré ainsi que l'intégralité de la documentation relative à l'appareil sont vérifiées et documentées dans les documents de qualification. La documentation comprend généralement les instructions d'utilisation, les instructions de maintenance, de nettoyage et de calibrage, ainsi que les certificats de matériel et les fiches techniques des différents composants installés.

Si cette étape de qualification est également terminée avec succès, ou si les écarts éventuellement constatés ont été évalués sur la base d'une analyse des risques et que les mesures correspondantes ont été prises pour les éliminer, la qualification fonctionnelle (OQ) de l'installation peut commencer.

OQ - Qualification fonctionnelle (Operational Qualification)

Il s'agit ici de prouver que les appareils, installations, utilitaires ou systèmes respectent les exigences et les spécifications de l'exploitant qui ont été définies dans le cadre de la qualification de la conception. Des tests sont effectués pour prouver que l'appareil fonctionne comme prévu. Cela comprend aussi bien un étalonnage que la simulation des conditions d'erreur, de perturbation et d'arrêt de l'appareil. Cette procédure sert à prouver de manière documentée que les erreurs qui peuvent avoir une incidence sur la sécurité ou sur la qualité du produit sont correctement détectées par l'autoclave.

La réalisation de cycles de stérilisation de l'autoclave sans introduction de produit fait également partie de la qualification fonctionnelle. Pour cela, des capteurs de température et un capteur de pression sont placés dans l'autoclave et mesurent la pression et la température au moyen d'un enregistreur de données, indépendamment de la commande de l'autoclave. Les valeurs de température et de pression ainsi déterminées peuvent ainsi être comparées aux valeurs déterminées par la commande de l'autoclave. De plus, des bioindicateurs basés sur le Bacillus stearothermophilus sont introduits dans l'autoclave afin de prouver l'efficacité biologique du processus de stérilisation. L'objectif est d'apporter la preuve documentée qu'une installation ou un appareil, sans produit, est adapté à son utilisation prévue.

PQ - Qualification des performances

Une fois que le fonctionnement correct de l'autoclave sans produit a été prouvé, la performance de l'appareil est vérifiée conformément au plan de validation défini au préalable, dans le but de démontrer que les exigences de processus définies sont respectées de manière adéquate dans des conditions réelles (avec produit). Il convient de noter que la répartition de la température dépend du produit à stériliser et qu'un test PQ distinct doit donc être réalisé pour chaque configuration de chargement. Pour cela, on définit des modèles de charge qui doivent être représentatifs des charges auxquelles on peut s'attendre dans l'exploitation quotidienne. Cela se fait souvent selon le schéma suivant :

• Charge minimale,
• Charge moyenne,
• Chargement dans le pire des cas.

Dans tous les cas, il convient toutefois de vérifier la charge la plus défavorable en ce qui concerne, par exemple, la quantité de chargement. D'autres paramètres doivent éventuellement être pris en compte s'ils peuvent avoir une influence sur le résultat du processus de stérilisation.

Comme dans l'OQ, le contrôle du processus de stérilisation est effectué par des capteurs de température et de pression qui enregistrent les données correspondantes indépendamment de la commande de l'autoclave, au moyen d'un enregistreur de données. De plus, l'efficacité biologique du processus de stérilisation est également vérifiée par des indicateurs de référence, basés sur le Bacillus sterothermophilus. Dans la PQ, contrairement à la QO, les capteurs de température ainsi que les bioindicateurs sont placés dans le produit à tester (échantillon de charge) afin d'apporter la preuve de l'efficacité de la stérilisation dans le produit. Il est important de placer les capteurs de température ainsi que les bioindicateurs dans les endroits du produit où l'on peut s'attendre à ce que l'effet stérilisant soit le plus difficile à obtenir. L'objectif est d'apporter la preuve documentée qu'un processus, en tenant compte du produit, fournit de manière reproductible le résultat attendu.

Lors de la réalisation de l'OQ et de la PQ, le nombre de points de mesure de la température à l'intérieur de l'espace utile doit respecter les recommandations des normes applicables, telles que la norme EN 556 ou les directives GxP, car tout écart par rapport à ces dernières entraînera probablement des questions lors d'une inspection. Ainsi, il convient de prévoir 12 points de mesure de la température pour 1 m3 d'^{espace de stérilisation} . Un bioindicateur basé sur le Bacillus stearothermophilus est placé à chaque point de mesure de la température.

Niveau d'assurance de la stérilité

La norme EN 556 indique également quand un produit peut être qualifié de stérile ou quand un processus de stérilisation est considéré comme reproductible, c'est-à-dire fournissant toujours le même résultat (un produit stérile). Elle définit ce que l'on appelle le niveau d'assurance de stérilité (SAL). Le SAL se base sur une population théorique de 100 000 (¹⁰⁵) micro-organismes (Colony Forming Units - CFU), par exemple.

Pour le contrôle des processus de stérilisation à la vapeur, Bacillus stearothermophilus est utilisé comme indicateur de référence (bioindicateur). La LSA exige désormais qu'en fonction du produit à stériliser, la plus grande probabilité possible soit atteinte pour que tous les micro-organismes soient effectivement détruits et que tous les produits soient donc effectivement stériles. Cette probabilité maximale est considérée comme démontrée lorsqu'une valeur SAL de ^10-6 est atteinte. Cela signifie que la probabilité qu'un produit soit encore non stérile après le processus de stérilisation est de 1 : 1 000 000.

Re-validation

Lorsque toutes les étapes de qualification et la ou les validations de processus ont été achevées avec succès, l'exploitant doit définir un intervalle pour la revalidation. A cet égard, il est judicieux de se concerter avec le fabricant d'autoclaves, car il est judicieux de combiner la revalidation avec le calibrage périodique nécessaire des capteurs de l'appareil.

La prudence est de mise lors de la modification de paramètres de processus. Il s'agit par ex.

• Modification des paramètres de l'appareil (p. ex. modification de la température et/ou de la durée de stérilisation) ;
• Modification de la configuration de la charge ou modification de la composition du produit à stériliser,
• modification de l'emballage des produits emballés,
• Réparations des appareils et remplacement des composants qui en découlent,
• mises à jour du logiciel de l'appareil.

Si les modifications susmentionnées interviennent, il convient de vérifier leur influence sur l'ensemble du processus validé. S'il faut s'attendre à ce que le changement ait une influence sur le processus global, cette influence doit être constatée, évaluée et documentée dans le cadre d'une revalidation. Le cas échéant, il en résulte des adaptations nécessaires de l'ensemble du processus, afin que celui-ci puisse continuer à respecter les paramètres définis avant la modification.

Étant donné que les changements sont parfois insidieux, c'est-à-dire difficiles à percevoir, voire imperceptibles, une revalidation devrait dans tous les cas avoir lieu à des intervalles définis. Dans ce cas, un intervalle d'un an a fait ses preuves. Pour les processus particulièrement critiques, l'intervalle de revalidation peut également être fixé à des intervalles plus courts.

Cet article est paru dans le LABO Magazine 05/2018.

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